Strategy Consulting

Bu rehberde, Türkiye’de ilaç ruhsatlandırma sürecinin tüm adımlarını, başvuru dönemlerini ve dikkat edilmesi gereken kritik noktaları açıklıyoruz.

İlaç Ruhsatlandırma Nedir, Neden Zorunludur?

İlaç ruhsatlandırması; bir beşeri tıbbi ürünün kalitesinin, güvenliğinin ve etkinliğinin bilimsel olarak kanıtlanması ve yetkili otorite tarafından onaylanması sürecidir. 6197 sayılı Eczacılar ve Eczaneler Hakkında Kanun ve Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği kapsamında, Türkiye piyasasına girmek isteyen her beşeri tıbbi ürün TİTCK’nın onayına tabidir. Ruhsatsız ürün piyasaya surmak hem idari hem de cezai yaptırımlara yol açar.

TİTCK Nezdindeki Başvuru Türleri

Başvuru Süreci: Adım Adım

GMP Sertifikası Gereklilikleri

İlaç ruhsat başvurularında ve varyasyon başvurularının belirli türlerinde Geçerli Üretim Uygulamaları (GMP) sertifikası sunulması zorunludur. İthal ürünlerde ihraç ülkesi yetkili otoritesinden alınmış GMP belgesi gerekebilmektedir. GMP sertifikası olmadan başvurusu yapılan bazı varyasyon türleri değerlendirmeye alınmamaktadır.

Kritik Nokta

Yurt dışında paralel başvuru yapılan referans ilaçlarda, yurt dışı onay tamamlanmadan Türkiye ruhsatlandırma süreci sonuçlandırılamamaktadır. Paralel başvuru planlanıyorsa zaman yönetimi kritik önem taşır.

Sık Yapılan Hatalar ve Başvuru İpuçları

• Eksik CTD modülleri: Özellikle Modül 3 (kalite) ve Modül 5 (klinik) en sık eksiklik yaşanan bölümlerdir.
• GMP belgesinin güncelliği: Süresi dolmuş veya kapsam dışı üretim tesisine ait GMP sertifikaları başvurunun gecikmesine neden olur.
• BY/BE çalışması biyoanalitik yöntemi: Validasyon belgelerinin uluslararası standartlara (EMA kılavuzu) uygun olması gerekir.
• Etiket ve ambalaj uyumu: Türkçe kısa ürün bilgisi (KÜB) ve hasta bilgilendirme kitapçığı (PL) TİTCK kılavuzlarına uygun hazırlanmalıdır.
• Başvuru dönemini kaçırmak: Dönem başvurusu kaçırıldığında 3 aylık gecikme oluşmaktadır. Hazırlık planlamasının dönem takvimine göre yapılması önerilir.

Profesyonel Tavsiye

Ruhsatlandırma başvurularında uzman bir danışmanlık firmasıyla çalışmak, eksiklik kaynaklı gecikmeleri önemli ölçüde azaltır. Özellikle CTD dosya hazırlığı, GMP belgeleme ve BY/BE protokol tasarımı aşamalarında deneyimli destek kritik fark yaratır.

Türkiye’de kozmetik ürünlerin yasal olarak piyasaya sunulabilmesi için Ürün Takip Sistemi (ÜTS) üzerinden bildirim yapılması zorunludur. Bu gereklilik, T.C. Sağlık Bakanlığı’nın kozmetik ürünler için oluşturduğu izleme ve denetim altyapısının temel unsurudur. 2026 yılı itibarıyla güncellenen Kozmetik Ürünler Yönetmeliği kapsamında hem yerli üreticilerin hem de ithalatçıların bu yükümlülüğü yerine getirmesi gerekmektedir.

ÜTS Kozmetik Kaydı Neden Zorunludur?

TİTCK, kozmetik ürünlerin piyasa gözetimi ve denetimini ÜTS (Ürün Takip Sistemi) üzerinden yürütmektedir. Kayıt yaptırılmamış veya bildirimi eksik kozmetik ürünler piyasadan toplatılabilir, ithalatı engellenebilir ve firma ağır idari yaptırımlarla karşılaşabilir. Ayrıca istenmeyen etki bildirimlerinin de aynı sistem üzerinden yapılması zorunludur.

Kozmetik Ürünün Yasal Tanımı ve Kapsamı

Yönetmeliğe göre kozmetik ürün; insan vücudunun dış kısımlarına (deri, saç, tırnak, dudak, dış cinsel organlar, diş ve ağız mukozası) uygulanmak amacıyla hazırlanmış, esas işlevi temizlemek, koku vermek, görünümü değiştirmek, korumak, iyi durumda tutmak veya kokuları gidermek olan maddeler veya karışımlardır. Kozmetik sayılıp sayılmadığı konusunda sınır ürünler (borderline products) için uzman görüşü alınması önerilir.

Zorunlu Belgeler: Ürün Bilgi Dosyası (PIF)

Her kozmetik ürün için hazırlanması gereken Ürün Bilgi Dosyası (Product Information File — PIF) aşağıdaki bölümleri kapsamalıdır:

• Ürün tanımı: Formülasyon bileşenleri ve işlevleri
• GMP belgesi: Üretim tesisinin iyi imalat uygulamalarına uygunluğu
• Ürün Güvenlilik Değerlendirme Raporu (CPSR): Yetkin bir güvenlilik değerlendiricisi tarafından hazırlanmış zorunlu belge
• Üretim ve izleme kayıtları
• Etkinlik iddiaları kanıtı
• Hayvan deneyi verileri (yasak kapsamı değerlendirmesi)

CPSR (Kozmetik Ürün Güvenlilik Değerlendirme Raporu) Nedir?

CPSR, ürünün insan sağlığı üzerindeki potansiyel risklerini değerlendiren ve ürünün piyasaya sunulmasından önce hazırlanması zorunlu olan bilimsel bir belgedir. İki bölümden oluşur:

CPSR, eczacılık, tıp veya kimya alanında diploma sahibi ve en az 3 yıl kozmetik bileşen değerlendirme deneyimi bulunan yetkin bir uzman tarafından hazırlanmalıdır.

ÜTS Kayıt Adımları

Güncel Değişiklik — 2026

Kozmetik Ürünler Yönetmeliği’nde 2026 yılı güncellemeleriyle CPSR zorunluluğu genişletilmiş, ithal kozmetik ürünler için de CPSR şartı getirilmiştir. Etiket bilgilerinin Türkçe olması ve belirli yasaklı madde listelerinin kontrol edilmesi artık daha sıkı denetlenmektedir.

Yasaklı ve Kısıtlı Maddeler

TİTCK, Ek-II (yasaklı maddeler), Ek-III (kısıtlı maddeler) ve Ek-VI (koruyucular, renklendiriciler, UV filtreler) listelerini düzenli olarak güncellemektedir. Bu listelerin son versiyonuna göre formülasyon kontrolü yapılmadan ruhsatlandırma başvurusu yapılmamalıdır.

Biyosidal ürünler; bakteri, virüs, mantar, kemirici ve böcek gibi zararlı organizmaları kontrol altına almak veya yok etmek amacıyla kullanılan kimyasal ya da biyolojik aktif maddeler içeren preparatlardır. Türkiye’de bu ürünler, Sağlık Bakanlığı’nın Biyosidal Ürünler Yönetmeliği kapsamında ruhsatlandırılmak zorundadır. Hastaneler, gıda tesisleri ve kamuya açık alanlar gibi yerlerde kullanılan dezenfektanlardan haşere mücadele ürünlerine kadar geniş bir ürün gamı bu kapsama girmektedir.

Hangi Ürünler Biyosidal Sayılır?

Biyosidal ürünler, 4 ana grup ve bu grupların altında toplam 22 ürün tipi olarak sınıflandırılmaktadır:

Aktif Madde Onayı: Temel Ön Koşul

Ruhsatlandırma sürecinin ilk adımı, üründe kullanılan aktif maddenin Türkiye onaylı listelerinden birinde yer almasıdır. Üç liste söz konusudur:

• Liste 1 — Onaylı Aktif Maddeler: AB tarafından onaylanan maddeler. AB’nin reddettiği maddeler Türkiye listelerinden de otomatik olarak çıkarılır.
• Liste 1A — Düşük Riskli Aktif Maddeler: İnsan ve çevre sağlığı açısından düşük risk taşıyan, basitleştirilmiş prosedürle onay alınan maddeler.
• Listelerde Yer Almayan Maddeler: Yönetmelik Madde 14 kapsamında ayrıca değerlendirilen maddeler; özel başvuru ve kapsamlı veri sunumu gerektirir.

Ruhsatlandırma Sürecinin 3 Temel Aşaması

Özel Durumlar

İstisna

Ürün Tipi 1 (İnsan Hijyeni) ve Ürün Tipi 19 (Kovucular ve Çekiciler) için ön başvuru ve İl Sağlık Müdürlüğü’nce numune alma şartı aranmamaktadır. Bu ürünler için süreç görece daha hızlıdır.

Ruhsat Süresi ve Uzatımı

Biyosidal ürün ruhsatları belirli süreler için verilmekte; süresi dolan ruhsatların uzatılması için zamanında başvuru yapılması gerekmektedir. Ağustos 2025 itibarıyla onay süresi 31 Ağustos 2025’te sona erecek olan bazı ürünlerin geçerlilik tarihi 29 Şubat 2028’e ertelenmiştir. Bu tür geçici düzenlemelerin takibi, ruhsat kesintisiz sürdürülmesi açısından önem taşımaktadır.

Sık Yapılan Hatalar

• Aktif maddenin onaylı listede olmadığını kontrol etmeden başvuru yapmak
• GBF/SDS belgelerinin güncel versiyonunu (GHS/CLP uyumlu) sunmamak
• Etkinlik testlerini akredite olmayan laboratuvarlarda yaptırmak
• Etiket tasarımının Ek-XII gerekliliklerine tam uyumunun sağlanmaması
• Risk Değerlendirme Raporunu hazırlarken tüm uygulama senaryolarını kapsamamak

Bir ilacın ruhsatlandırılması sürecin sonu değil, aslında yeni bir başlangıcıdır. Piyasaya çıkan her beşeri tıbbi ürün için ruhsat sahibi şirket, farmakovijilans (ilaç güvenliği izleme) yükümlülüklerini kesintisiz yerine getirmek zorundadır. Türkiye’de bu yükümlülükler, TİTCK bünyesindeki TÜFAM (Türkiye Farmakovijilans Merkezi) tarafından denetlenmektedir.

Farmakovijilans yükümlülüklerini ihmal etmek; ruhsatın askıya alınmasına, ürünün piyasadan toplatılmasına ve ağır idari yaptırımlara neden olabilir. Bu rehberde, ruhsat sahiplerinin yerine getirmesi gereken temel farmakovijilans yükümlülüklerini ayrıntılı olarak ele alıyoruz.

Farmakovijilans Nedir?

Farmakovijilans; ilaçların olumsuz etkilerini veya diğer ilaçla ilgili sorunları tespit etmeye, değerlendirmeye, anlamaya ve önlemeye yönelik bilim ve faaliyetler bütünüdür. Bu sistem, ilacın piyasadaki tüm yaşam döngüsü boyunca risk/yarar dengesinin izlenmesini amaçlar.

TÜFAM: Türkiye’nin Farmakovijilans Merkezi

TÜFAM, TİTCK bünyesinde faaliyet gösteren ve tüm farmakovijilans faaliyetlerini koordine eden ulusal merkezdir. Ruhsat sahipleri, sağlık mesleği mensupları ve hastalar farmakovijilans bildirimlerini TÜFAM’a iletmektedir. Ruhsat sahipleri bildirimlerini ESY (Elektronik Sunuş Yönetimi) sistemi üzerinden resmi yazı yoluyla yapmakla yükümlüdür.

Ruhsat Sahiplerinin Temel Farmakovijilans Yükümlülükleri

1. Farmakovijilans Sistemi ve Sorumlu Kişi

Her ruhsat sahibi, farmakovijilans faaliyetlerini yürütmek için bir Farmakovijilans Sorumlu Kişisi (FSK) atamak ve bir farmakovijilans sistemi kurmak zorundadır. Bu sistem; standart işletim prosedürleri, sinyal yönetimi, risk yönetim planı ve kalite sistemi unsurlarını kapsamalıdır.

2. Bireysel Vaka Güvenlik Raporları (ICSR) Bildirimi

Ciddi advers reaksiyon içeren bireysel vaka raporları 15 gün içinde TÜFAM’a bildirilmek zorundadır. Ciddi olmayan advers reaksiyonlar için bildirim süresi 90 gündür. Tüm advers reaksiyon vaka raporları, uluslararası E2B formatında standart yapıda sunulur.

Kritik Süre: 15 Gün

Beklenmedik ciddi advers etkiler ve özellikle ölüm vakalarında 15 günlük bildirim süresi kesinlikle aşılmamalıdır. Zaman aşımı; ruhsatın askıya alınması dahil ciddi yaptırımlara yol açabilir.

3. Periyodik Güvenlilik Güncelleme Raporları (PSUR/PBRER)

Ruhsat sahipleri, düzenli aralıklarla (ruhsat yaşına göre 6 ayda bir, yılda bir veya 3 yılda bir) Periyodik Güvenlilik Güncelleme Raporu (PSUR/PBRER) hazırlamalı ve TİTCK’ya sunmalıdır. Bu raporlar; risk/yarar dengesini, kümülatif güvenlilik verilerini ve farmakovijilans süreç değerlendirmesini içerir.

4. Piyasa Sonrası Güvenlilik Çalışmaları (PASS)

Ruhsatlandırma koşulu olarak TİTCK tarafından istenen veya ruhsat sahibinin kendi inisiyatifiyle yürüttüğü piyasa sonrası güvenlilik çalışmaları (PASS), gerçek dünya verilerinin toplanmasını sağlar.

5. Risk Yönetim Planı (RMP)

Özellikle yeni ilaçlar veya özel güvenlilik kaygısı bulunan ürünler için Risk Yönetim Planı (RMP) hazırlanması ve uygulanması zorunlu olabilir. RMP; bilinen ve potansiyel riskleri, risk minimizasyon önlemlerini ve etkinlik değerlendirmesini kapsar.

6. Acil Güvenlilik Kısıtlamaları ve DHPC

Ruhsat sahibi, acil bir güvenlilik sorunu tespit ettiğinde TİTCK’ya derhal bildirmek ve gerekiyorsa Sağlık Mesleği Mensuplarına Yönelik Doğrudan İletişim (DHPC) göndermek zorundadır.

Özel İzleme Kapsamındaki İlaçlar

TİTCK tarafından özel izleme sistemleriyle takip edilen ilaçlar özel bir prosedüre tabidir. Bu ürünler için ek güvenlilik izleme gereklilikleri söz konusu olup ruhsat sahibi bu kapsamdan haberdar edilir.

Sözleşmeli Farmakovijilans Hizmetleri

Küçük ve orta ölçekli ruhsat sahipleri ile Türkiye temsilcileri, farmakovijilans yükümlülüklerini Sözleşmeli Farmakovijilans Hizmet Kuruluşları (SFHK) aracılığıyla yerine getirebilir. SFHK’ların Türkiye mevzuatında belirlenen asgari şartları sağlaması gerekmektedir. Ruhsat sahiplerinin de farmakovijilans yükümlülüklerini SFHK’lara devretmiş olsalar dahi yasal sorumlulukları devam etmektedir.

Tavsiye

Farmakovijilans sisteminizi kurmadan önce TİTCK’nın yayımladığı Farmakovijilans Sistemi Kılavuzu (Kasım 2022)‘nu dikkatlice inceleyin. Bu kılavuz, tüm süreç gerekliliklerini ve bildirim formatlarını ayrıntılı biçimde açıklamaktadır.

CTD formatını doğru uygulamak; başvurunun reddedilme riskini önemli ölçüde azaltır, değerlendirme süresini kısaltır ve düzenleyici otoritelerle iletişimi kolaylaştırır.

CTD’nin 5 Modüllü Yapısı

Önemli

Modül 1 tamamen ulusal nitelik taşır ve her ülkenin kendi düzenleyici gereklilikleri doğrultusunda doldurulur. Modüller 2–5 ise uluslararası standart olup farklı ülkelere aynı anda başvuru yapılmasına (paralel başvuru) olanak tanır.

e-CTD: Elektronik Başvuru Sistemi

TİTCK, ilaç ruhsat başvurularını EBS (Elektronik Bilgi Sistemi) üzerinden elektronik CTD (e-CTD) formatında kabul etmektedir. e-CTD, kağıt tabanlı başvuruların yerini almış; başvuru sürecini dijitalleştirmiş ve denetlenebilirliği artırmıştır.

e-CTD Başvurusunda Teknik Gereklilikler

• Tüm belgeler PDF/A formatında hazırlanmalıdır
• Dosya yapısı ICH M8 kılavuzuna uygun XML backbone içermelidir
• Her modül ve alt başlık için tanımlanmış klasör isimlendirme kuralları uygulanmalıdır
• Belgeler arasında köprü bağlantılar (hyperlink) eklenmelidir
• Dosya boyutu ve format kısıtlamalarına uyulmalıdır

CTD Hazırlamada Sık Yapılan Hatalar

Eşdeğer İlaçlarda CTD Farklılıkları

Eşdeğer ilaç başvurularında Modül 4 ve Modül 5’in büyük bölümü çok daha kısa tutulabilir; zira referans ilaca ait verilere atıfta bulunulur. Bununla birlikte biyoeşdeğerlik çalışmasının tam raporu Modül 5’e dahil edilmeli ve analitik yöntem validasyon verileri eksiksiz sunulmalıdır.

Beşeri tıbbi ürün ruhsatları ilk verilişten sonra da dinamik bir süreç içindedir. Piyasaya çıkan bir ürünün formülasyonunda, ambalajında, üretim tesisinde veya endikasyonunda değişiklik yapılması gerektiğinde varyasyon başvurusu; ruhsatın geçerlilik süresinin dolmasıyla birlikte ise ruhsat yenileme başvurusu zorunlu hale gelir. Bu süreçlerin zamanında ve doğru yönetilmemesi ruhsatın geçerliliğini tehlikeye atabilir.

Ruhsat Yenileme (Ruhsat Uzatımı)

Türkiye’de beşeri tıbbi ürün ruhsatları belirli bir süre için verilmekte; bu süre dolmadan yenileme başvurusu yapılması gerekmektedir. TİTCK’nın Beşeri Tıbbi Ürünlere Dair Ruhsat Yenileme Kılavuzu (IRD-KLVZ-18) kapsamında belirlenen usul ve esaslara uygun olarak hazırlanan yenileme dosyası sunulmalıdır.

Ruhsat Yenileme Dosyasında Aranan Belgeler

• Güncellenmiş Kısa Ürün Bilgisi (KÜB) ve Hasta Bilgilendirme Kitapçığı (PL)
• Piyasa sonrası güvenlilik verileri ve PSUR özeti
• Risk/yarar dengesinin güncel değerlendirmesi
• Güncel GMP belgesi (üretici değişmemişse doğrulama yeterli)
• Mevcut ruhsat döneminde gerçekleştirilen varyasyon değişikliklerinin özeti
• Kalite verileri güncellemesi (stabilitenin devam ettiğinin kanıtı)

Varyasyon Başvuruları: Değişiklik Türleri

Onaylı bir ruhsatta yapılacak her türlü değişiklik için varyasyon başvurusu zorunludur. Değişikliğin niteliğine göre üç farklı varyasyon kategorisi söz konusudur:

Hangi Değişiklik Hangi Varyasyon Tipidir?

Sınıflandırma Rehberi

Değişikliğin hangi varyasyon tipine girdiği konusunda tereddüt yaşanıyorsa, TİTCK’nın yayımladığı Varyasyon Sınıflandırma Kılavuzu ve AB Varyasyon Yönetmeliği referans alınmalıdır. Yanlış sınıflandırma başvurunun reddedilmesine veya değerlendirme süresinin uzamasına neden olabilir.

GMP Sertifikası ve Varyasyon Başvurusu

Üretici firma veya üretim tesisine ilişkin yapılan varyasyon başvurularında güncel GMP sertifikası sunulması zorunludur. GMP sertifikası olmadan yapılan belirli varyasyon başvuruları TİTCK tarafından değerlendirmeye alınmamaktadır. Sertifikanın geçerlilik süresinin ve kapsadığı üretim operasyonlarının kontrol edilmesi kritik önem taşır.

Varyasyon Gruplandırması ve İş Yükünün Azaltılması

Birden fazla küçük değişiklik söz konusu olduğunda, bu değişikliklerin tek bir gruplandırılmış varyasyon başvurusu (grouping) içinde sunulması hem iş yükünü azaltır hem de TİTCK değerlendirme sürecini hızlandırır. Aynı anda birden fazla ruhsatı kapsayan değişiklikler için paralel varyasyon başvurusu da mümkündür.

Ruhsat Yenileme ve Varyasyonda Dikkat Edilecek Noktalar

• Yenileme başvurusunu son güne bırakmayın; hazırlık süreci en az 3-6 ay önceden başlamalıdır.
• Ruhsat döneminde yapılan tüm varyasyonların eksiksiz kaydını tutun; bunlar yenileme dosyasına dahil edilecektir.
• Değişiklik kararı alındığında önce varyasyon tipini belirleyin; ardından bu tipe uygun veri paketini hazırlayın.
• Tip II varyasyonlarda klinik destek verisi gerekip gerekmediğini başvuru öncesinde netleştirin.
• KÜB ve PL’nin tüm varyasyonlardan sonraki güncel versiyonu, yenileme dosyasına yansıtılmalıdır.